Kapitlet er i forbindelse med årets revision ændret på følgende områder:
Afsnit 35.1 og 35.5 er uændrede, afsnit 35.2, 35.3 og 35.4 har ikke gennemgået væsentlige indholdsmæssige ændringer, og afsnit 35.6 har undergået væsentlige indholdsmæssige ændringer.

35.1 NSAID og risiko ved hjertekarsygdom

35.1.1 Baggrund

NSAID har længe været anvendt for deres smertestillende og anti-inflammatoriske egenskaber, hvor den væsentligste bivirkning har været øget risiko for gastrointestinalt ulcus og blødning. Man har længe kendt til den væskeretinerende effekt i forbindelse med hjertesvigt, men det seneste årti er man endvidere blevet opmærksom på, at NSAID kan medføre øget risiko for andre hjertekarsygdomme, særligt tromboemboliske komplikationer.

NSAID har sin virkning via hæmning af enzymet cyclooxygenase (COX), som har to isoenzymer (COX-1 og COX-2).

35.1.2 NSAID og risiko ved specifik hjertekarsygdom

Iskæmisk hjertesygdom og NSAID

  • Selektive COX-2 hæmmere er forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt, og den absolutte risiko er højest for patienter med erkendt hjertekarsygdom eller individer med ufavorabel kardiovaskulær risikoprofil.
  • For de traditionelle NSAID foreligger primært evidens fra observationelle studier samt meta-analyser af både observationelle og randomiserede studier. Disse har vist, at der er en højere risiko for tromboemboliske komplikationer forbundet med brug af de mere COX-2 hæmmende traditionelle NSAID (særligt diclofenac) sammenlignet med de mere COX-1 hæmmende typer (f.eks. naproxen).
  • Studierne antyder, at den relative risiko for myokardieinfarkt ikke kun er øget ved langvarig NSAID behandling, men også ved kortvarige behandlingsforløb (f.eks. under 1 uges behandling med diclofenac).
  • Samtidigt brug af NSAID og antitrombotisk behandling er forbundet med øget risiko for blødning samt tromboemboliske komplikationer. Bør derfor kun anvendes ved særlige indikationer hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko versus gavn af behandlingen.

Hjerteinsufficiens og NSAID
NSAID behandling af patienter med hjerteinsufficiens

  • Kan medføre øget væskeretention.
  • Kan inducere forværring af perifere ødemer og lungestase.
  • Kan medføre et fald i GFR på op til 25 % og derved udvikling af samtidig nyreinsufficiens hos nogle patienter.
  • Er forbundet med øget risiko for iskæmiske komplikationer

Hypertension og NSAID
NSAID behandling er forbundet med

  • Stigning i blodtryk og destabilisering af blodtryksregulering hos patienter med arteriel hypertension.
  • Dårligere effekt af diuretika og ACE-hæmmer/AT2-antagonister.
  • Øget risiko for udvikling af behandlingskrævende arteriel hypertension med op til 50 % og generel stigning i det systoliske blodtryk på 2-4 mmHg.

35.1.3 Behandling

Behandling med alle NSAID-præparater, selv kortvarig, frarådes generelt til patienter med erkendt eller høj risiko for hjertekarsygdom. Alternativer til NSAID behandling bør tage udgangspunkt i den enkelte patient og dennes øvrige sygdomstilstande og kan indeholde andre analgetika som f.eks. paracetamol og/eller ikke-farmakologiske tiltag som vægttab, fysioterapi og motion.

Påkrævet anvendelse af NSAID-præparater i behandlingen af komorbide tilstande hos patienter med erkendt hjertekarsygdom bør derfor kun finde sted ved særlige indikationer, hvor der ikke er andre alternativer og efter grundig overvejelse af risiko versus gavn af behandlingen. Samråd på tværs af specialer (reumatologi, kardiologi og smerteklinikker) kan blive en nødvendighed.

Et forslag til praktisk trinvis tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom er angivet i nedenstående figur fra DCS’ holdningspapir på NSAID behandling hos patienter med hjertekarsygdom.

Denne behandlingsalgoritme er kun vejledende, og det understreges, at der altid bør foregå en individuel vurdering i henhold til den tilgrundliggende sygdomstilstand som kræver behandling og til de behandlingsvejledninger, som foreligger inden for det pågældende speciale.

Figur 35.1.1: Tilgang til behandling af smerter i bevægeapparatet hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom


35.2 Røntgenkontrast og kardiovaskulære komplikationer

35.2.1 Baggrund

Kontraststoffer er diagnostika, der anvendes for at ændre røntgen penetrationen, og enhver farmakologisk effekt er uønsket. Røntgenkontraststoffer til parenteral anvendelse er opbygget af tri-jodobenzenderivater, der hurtigt diffunderer til ekstracellulærrummet og udskilles ved glomerulær filtration.

OBS: Der er IKKE krydsallergi mellem iodholdige fødevarer, iodholdige farmaka og iodholdige røntgenkontrastmidler

35.2.2. Bivirkninger

Bivirkningerne ses hos 1-3% af patienterne i form af opkastning, kløe, sved, varmefølelse, nældefeber, ansigtsødem, larynxødem, lungeødem, kramper, nyrepåvirkning, respirationsstop, og hjertestop. Behandlingskrævende reaktioner ses hos ca. 0,04%, medens letale reaktioner er meget sjældne, formentlig i en størrelsesorden 1:1.000.000 undersøgelser. Ved de ikke-allergilignende bivirkninger øges hyppigheden med større dosis kontraststof, medens hyppigheden af de allergilignende reaktioner er dosisuafhængig.

Øget risiko for kontraststofreaktion ses hos

  • Hjertesyge patienter
  • Patienter, der tidligere har reageret på et kontraststof
  • Patienter med astma/allergi
  • Patienter med eksisterende nyresygdom
  • Volumendepleterede patienter
  • Patienter med pågående akut nyresvigt

Størstedelen af behandlingskrævende reaktioner sker indenfor de første 20 minutter. Senreaktioner (bivirkninger) som starter mere end 1 time efter kontraststofinjektionen kan være feber, kulderystelser, udslæt, kløe, ledsmerter, diarre, kvalme, hovedpine og i enkelte tilfælde hypotension. De er sjældent behandlingskrævende, om end der findes kasuistiske tilfælde med alvorligt forløb. Senreaktioner - fraset nyrepåvirkning - er dosis uafhængige. Størstedelen af de sene hudreaktioner ses efter en latenstid på 3 timer til 2 dage efter kontraststofundersøgelsen, og de forsvinder oftest efter 1 - 7 dage.

35.2.3 Anafylaktoid reaktion

Præsentation

  • Urticaria
  • Bronchospasme
  • Angioødem
  • Hypotension/Shock

Profylakse

Øget risiko for anafylaktoid reaktion ses ved tidligere anafylaktoid reaktion på iodholdig røntgenkontrast hos personer med atopi/allergi

Hos personer med tidligere allergisk kontrastreaktion gives (og overvejes ved meget udtalt atopi/allergi) steroidparaply:

  • 30-50 mg prednisolon p.o. 13 timer samt mindst 7 og mindst 1 time før procedure, alternativt hydrocortison 100 mg i.v. før procedure
  • Antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v. før procedure eller p.o. mindst 1- 2 timer før.
  • Ved akut behov fx primær PCI kan gives 200 mg hydrocortison eller 80 mg methylprednisolon i.v. samt i.v. antihistamin

Behandling

Urticaria: Evt. antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v

Bronchospasme: Ilt på maske, Beta2 inhalation, antihistamin, fx clemastin 1-2mg i.v, adrenalin, hydrocortison 400 mg i.v. (eller 80 mg solumedrol i.v.)

  • Let bronchospasme: Beta2 inhalation
  • Moderat bronchospasme: Adrenalin 0,3 mg s.c. hver 15 min til i alt 1 mg

Svær bronchospasme/angioødem/larynxødem: Tilkald anæstesi. Luftveje sikres, ilt på maske evt. intubation eller tracheotomi, antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v., adrenalin

  • Lettere tilfælde: Adrenalin 0,3 mg s.c hver 15 min til i alt 1 mg
  • Moderate / svære tilfælde: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1ml adrenalin iblandes 20ml isotonisk NaCl – der gives 1ml opblanding per refrakte dosis) gentaget til effekt under BT- og EKG- monitorering, derefter infusion 0,001-0,005 mg/min

Hypotension/shock: Adrenalin 0.05 mg i.v. i refrakte doser (1 ml adrenalin iblandes 20ml isotonisk NaCl – der gives 1ml opblanding per refrakte dosis) gentaget hvert minut til blodtryksmål er nået, derefter infusion 0,001- 0,005 mg/min, isotonisk NaCl (0,9 %) 1-3 l i første time, ilt på maske, hydrocortison 200 mg i.v. (eller solumedrol 80 mg iv), og antihistamin, fx clemastin 2 mg i.v.

Ved alle sværere eller refraktære tilfælde af anafylaksi overvejes H2-antagonist fx 50 mg ranitidin i 20 ml i.v. over 15 min

35.2.4 Kontrastinduceret nefropati (CIN)

Patienter med reduceret nyrefunktion (eGFR = 60ml/min/1,73m2) har en øget risiko for at udvikle yderligere nedsat nyrefunktion efter indgift af kontraststof, hvor akut kontrastinduceret nyresvigt forekommer hos 10-20% efter KAG/PCI. Heraf udvikler 1-2% fulminant dialysekrævende nyresvigt. Risikoen er betydeligt forhøjet hos patienter med eGFR = 30ml/min/1,73m2. Herimod er risikoen for patienter med eGFR > 60ml/min/1,73m2 lav. Jo mere kontraststof der gives, jo højere risiko. Generelt anses der at være en øget risiko, hvis man giver mere end 300 ml (300 mg jod/ml) til patienter med normal nyrefunktion, mere end 150 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR ml 30-60ml/min/1,73m2, og mere end 100 ml (300 mg jod/ml) til patienter med en eGFR =30ml/min/1,73m2.

CIN defineres som 1) En stigning i p-creatinin =26,5 µmol/l indenfor 48 timer. 2) En stigning i p-creatinin med 1,5 gange baseline indenfor 7 dage eller 3) Urinvolumen = 0.5 ml/kg/time i mindst 6 timer.

Nyrepåvirkningen når typisk sit maksimum efter 2-3 døgn, og er som hovedregel reversibel indenfor 7-10 dage. Selv små nyrepåvirkninger er associeret med kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Risikoen for CIN er afhængig af kontrastforbrug og en række patientfaktorer (herunder eGFR, alder, DM, hjertesvigt, hydreringsstatus, anvendelse af nefrotoksiske farmaka).

Risiko for CIN

Som tommelfingerregel er der lille risiko for CIN:

  • Ved kontrastforbrug i ml < (450 x vægt i kg)/ p-creatinin i mmol/l hos pt. yngre end 70 år
  • Ved kontrastforbrug i ml < 4 x eGFR (ml/min/1.73m2) beregnet ved CKD-EPI formlen.
  • Ved eGFR > 60ml/min/1,73m2

Ved kontrastforbrug <50 ml er risikoen for CIN således lille, selv ved betydelig påvirket nyrefunktion. Det anbefales at anvende non-ioniske kontrastmidler med lav osmolaritet.

Profylakse mod CIN

  • Der er evidens for at patientens hydreringsgrad har indvirkning på risikoen for CIN. Volumendepletering udgør en betydende risiko. Det er derfor vigtigt at patienten er velhydreret.
  • Der er ikke evidens for, at et langvarigt hydreringsregime er mere effektivt end et kortere og mere operationelt. Der er dog evidens for at intravenøs hydrering med isotonisk NaCl yder større nyrebeskyttelse end peroral hydrering.
  • Der er ikke dokumentation for forebyggende eller terapeutisk effekt af N-acetylcystein og / eller bikarbonat.
  • Der er ikke evidens for profylaktisk diuretika, tværtimod øger diuretika risikoen for intravaskulær volumendepletering.
  • Metformin medfører ikke CIN, men predisponerer muligvis til akut nyresvigt og kan derfor i sjældne tilfælde medvirke til udvikling af lactatacidose som komplikation til CIN. Evidensen er dog usikker.

Præprocedure

  • Vurdering af nyrefunktionen ved eGFR (CKD-EPI formlen er bedst valideret). Ved forudgående akut nyrefunktionspåvirkning anvendes p-creatinin idet eGFR er udtryk for steady-state og dermed forbundet med diagnostisk latens.
  • Sikre velhydrering peroralt (intravenøst hos risikopatienter uden kontraindikationer)
  • Pauser al ikke-nødvendig nefrotoksisk medicin.

Peri- og postproceduralt

  • Begræns kontrastforbruget mest muligt. Evt. ved deling af procedurer (KAG og PCI).
  • Sikre sufficient indtag af peroral væske.
  • Der er ikke evidens for anvendelse af diuretika ved akut nyresvigt fraset ved manifest overhydrering.
  • Indlagte patienter bør have kontrolleret væsketal dagen efter, samt 3-5 dage postproceduralt.
  • Ambulante patienter samt patienter, der udskrives < 3 dage efter proceduren anmodes om kontrol af nyrefunktionen via egen læge 3-5 dage postproceduralt .
  • Indtræder en 1.5x stigning og/eller stigning på ≥ 26.5 µmol/l fra baseline bør kontrol af p-kreatinin gentages efter 7-10 dage. Ved manglende bedring bør patienten konfereres med nefrolog.

Ved eGFR < 30 ml/min/1.73m2, hjertesvigt, leversvigt, diabetes med senkomplikationer, eller tidligere CIN er individualiseret behandling indiceret.

35.2.5 Behandling af patienter med kendt nyreinsufficiens

Forberedelse

  • Undgå NSAID, gentamycin, nylig start eller optitrering af ACE/ATII hæmmere, diuretika eller anden nefrotoksisk behandling.
  • Interval > 72 timer mellem kontrastudsættelse
  • For patienter i dialyse bør særlige forholdsregler tages mhp sikring af volumenstatus før kontrasteksponering.

Patienter eGFR ≤ 60ml/min/1,73m2 behandles med i.v. isoton NaCl sv.t. 1 ml/kg per time på undersøgelsesdøgnet (ved hjerteinsufficiens 0.5 ml/kg per time). Væskebehandling startes om muligt 6-12 timer før proceduren eller så snart patienten møder i afdelingen. Væskebehandlingen fortsætter 6-12 timer efter proceduren eller indtil udskrivelse, alternativt indtil der er givet 1000 ml (ved hjerteinsufficiens 500 ml).

Særlige forholdsregler bør tages i forbindelse med behandlingen af patienter med terminal eller dialysekrævende nyreinsufficiens. Kontrastbehandling til patienter med begrænset restdiurese er forbundet med øget risiko for manifest kronisk dialysebehov og benefit er ikke entydigt.

Der er ikke evidens for anvendelse af postprocedural dialyse mhp øget kontrastudskillelse blandt patienter med kronisk nyreinsufficiens.

35.2.6 Metformin

  • Kan fortsættes ved normal nyrefunktion hos stabile patienter.
  • Ved nedsat nyrefunktion (GFR ≥60 eller tilsvarende forhøjet p-creatinin) anbefales det at pausere metformin 48 timer før invasiv undersøgelse om muligt. Metformin kan genoptages 48 timer efter proceduren, ifald nyrefunktionen ikke er forringet. P-creatinin kontrolleres efter >48 timer (evt. via egen læge).
  • Ved indikation for akut invasiv undersøgelse hos diabetespatienter med nedsat nyrefunktion skal fordele versus risici overvejes. Metformin pauseres, passende hydrering af patient sikres, og nyrefunktionen følges tæt efterfølgende.
  • Ved stigende p-creatinin postproceduralt pauseres metformin, ACE/ATII hæmmere, NSAID, og anden nefrotoksisk behandling til p-creatinin er i vanligt leje. Pausering af diuretika bør gennemføres ved tegn til volumedepletering.

35.3 Kemoterapi og mediastinal bestråling

35.3.1 Baggrund

En række farmaka, som anvendes i kræftbehandling, kan være forbundet med risiko for udvikling af kardiovaskulære komplikationer, som kan indsætte:

  • akut (inden for dage) typisk i forbindelse med IV infusion og typisk reversible
  • subakut (op til 1 år) progredierende og hyppigt irreversible
  • kronisk (flere år efter) endt behandling, oftest progredierende, irreversible skader

Manifestationerne og risiko afhænger af

  • dosis
  • kombination af præparater/og eller samtidig strålebehandling
  • individuelle forhold, især kendt hjertesygdom

Kardiel påvirkning efter kræftbehandling (kardiotoksisitet) kan give sig udslag i hypertension, iskæmiske symptomer, arytmi, tromboembolisme eller hjertesvigt (subklinisk eller klinisk).

Påvirkning af venstre ventrikel funktion (LVEF) inddeles i:

  • Minor kardiotoksisitet.: Fald i LVEF på > 10 % point, men LVEF fortsat > 50 %, +/- hjertesvigtsymptomer
  • Major kardiotoksisitet.: Fald i LVEF til < 50 % eller >10 % point, når LVEF <50 % ved baseline, +/- hjertesvigtsymptomer

Evidensen er beskeden for rekommandationer til identifikation af patienter med øget risiko for at udvikle kardiotoksiske komplikationer. Ligeledes er der beskeden evidens for den mest effektive monitorering af patienter med risiko for at udvikle kardiotoksiske bivirkninger til kræftbehandling.

35.3.2 Farmaka med potentiel kardiotoksisk virkning

Tabel 35.3.2 sammenfatter de hyppigst forekommende kardiotoksiske komplikationer til kræftbehandling.

Hertil kommer en række monoklonale antistoffer (fx. rituximab) og specielt cytokiner (fx. interleukin 2, interferon-a), som hyppigt anvendes i både behandling af hæmatologiske sygdomme og solide tumorer. Disse stoffer er alle forbundet med betydelig risiko for hypotension under indgift. For cytokinernes vedkommende kan dette blive udtalt med betydelig vasodilatation og SIRS (systemic inflammatory response syndrome) lignende reaktion (capillary leak syndrome).

Tabel 35.3.2 Farmaka med potentielle kardiotoksiske bivirkninger, som anvendes i kræftbehandling

Præparat / gruppe

Komplikation

Hyppighed

Kommentar

Antracykliner

Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin

Akut: Perimyocarditis

Subakut/Kronisk:
Hjertesvigt/venstre ventrikel dysfunktion (LVD)

Sjældent

5 - 10 %

Dosis afhængig myokardieskade, som bl.a. skyldes dannelse af frie radikaler. Risikoen er størst ved kumuleret doxorubicin dosis >550 mg/m2 /epirubicin > 900 mg/m2, og samtidig mediastinal strålebehandling, kombinationskemoterapi og høj alder. Benyttes især ved mamma- samt hæmatologiske cancere.

Optimering af kardiovaskulære risikofaktorer inden antracyklin anbefales. Dexrazoxan profylakse er mulig, men benyttes ikke i klinisk praksis.

Ved major kardiotoksicitet bør der henvises til hurtig optitrering i ACE-I og betablokker for at øge sandsynligheden for remission af venstre ventrikel funktion.

Antracykliner kan inducere svær hjertesvigt med overhydrering og evt. højre ventrikel svigt. Hjertetransplantation foretages ikke før efter 5 års ricidivfri overlevelse.

Antistoffer

Trastuzumab Bevacizumab

Pertuzumab

Hjertesvigt/LVD

<5% / 11%

Trastuzumab er et antistof, der er målrettet HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor), og anvendes i behandling af mamma- og ventrikelcancer. Myokardie påvirkningen potenseres af anden kemoterapi samt velkendte kardiovaskulære risikofaktorer og er ofte reversibel, når behandlingen pauseres eller indstilles.Profylakse og behandling som ved antracyckliner.

Bevacizumab, der er målrettet VEGF (vaskulær endotelial vækstfaktor), er det hyppigst anvendte stof i gruppen og bruges i behandling af b.a. metastatisk colorektal cancer, ikke småcellet lungecancer, samt gynækologiske cancere.

LVD ses sjældent ved bevacizumab, formentlig alene efter anvendelse af antracyklin.

Pertuzumab er målrettet HER2 og anvendes ved brystkræft, hvor det altid gives i kombination med trastuzumab. Stoffet er kun i meget ringe grad (måske slet ikke) kardiotoksisk.

Tyrosin kinase inhibitorer (TKI)

Imatinib Dasatinib Nilotinib Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib

Hjertesvigt/LVD

1-10% /

3-15%

Anvendes bl.a. ved ikke småcellet lungecancer, renalcellecarcinom,  og visse typer leukæmier og melanomer.

Den kardiotoksiske effekt er formentlig en kombination af flere mekanismer:bl.a. inhibition af den endotheliale celle funktion, hæmmet NO produktion medførende hypertension, mitokondriel ATP udtømning og aktivering af proapoptotiske kinaser.

LVD kan ses tidligt efter behandlings initiering, men kan være forsinket flere måneder.

Cyclophosphamid

Hjertesvigt
Myokarditis
Perikarditis
LVD

< 5 %

Hjertesvigt og hæmorrhagisk myokarditis ses overvejende efter højdosisbehandling (>200 mg/kg) Menes at være forårsaget af toksisk metabolit, således at risikoen relateres til dosisintensitet frem for kumuleret dosis. Risikoen øges ved samtidig mediastinal bestråling. Benyttes især ved mammacancer som lavdosis – samt ved hæmatologiske cancere.

Cisplatin

Myokardieiskæmi

Hypertension

Tromboemboli

<5 %

>10 %

5-10 %

Akutte iskæmiske manifestationer oftest i form af UAP. Risiko øges med alder og ved kombination med andre alkylerende midler (cyklophosphamid). Hypertension er en hyppig bivirkning, som i enkelte tilfælde kan udvikles flere år efter endt behandling. Benyttes ved mange maligne tilstande især lungecancer samt urologiske og gynækologiske tumorer.

5-Fluorouracil

Capecitabine

Myokardieiskæmi

Tromboemboli

<5 %

<5 %

Kan ses hos patienter uden koronarsygdom (omk. 1 %) men hyppigere ved eksisterende koronarsygdom (omk. 5 %). Skyldes formentlig vasospasmer, som kan manifestere sig som UAP eller AMI. Svinder typisk ved ophør med behandling, men betydelig risiko for nye symptomer ved genoptagelse af behandling. Der forligger flere rapporter om pludselig død efter behandling med 5-Fluorouracil (5-FU). EKG samt patient information om henvendelse ved symptomer inden behandlingsstart. Benyttes ved kolorektal-, anal-, hoved hals-, bryst-, pancreas- og ventrikel cancer.

Transretinolsyre

Perikardieeffusion Hypotension

5-10 %

Vitamin A derivater, som kan være associeret med et syndrom præget af feber, pleura/ perikardieeffusion og hypotension optræder indenfor få uger efter behandlingsstart.

Arseniktrioxide

QT forlængelse Ventrikulær arytmi

>30 %

Anvendes til behandlingsrefraktær leukæmi (sjældent anvendt). Bivirkninger ses hyppigt med behov for tæt monitorering af elektrolytter og EKG.

Oversigten er ikke komplet hvorfor der henvises til speciallitteratur på området.

35.3.3 Udredning og behandling ved mistænkt komplikation

Ved mistanke om komplikation til kræftbehandlingen i form af hjertesvigt og/eller nedsat venstre ventrikel funktion vil det oftest være nødvendigt at pausere kræftbehandlingen og foretage konventionel udredning for kronisk hjertesvigt (se Kapitel 5: Kronisk hjertesvigt) for at udelukke anden årsag til den påvirkede venstre ventrikel funktion.

Findes der ikke anden årsag vil behandlingen af hjertesvigt følges gængse rekommandationer (se Kapitel 5: Kronisk hjertesvigt), idet major kardiotoksisitet bør medføre regelret behandling i hjertesvigtsambulatorium. Ved minor kardiotoxicitet anbefales en kontrol ekkokardiografi inden for 4-8 uger og herefter stillingtagen til (midlertidig) ACE-I og betablokker og genoptagelse af kemoterapi i samråd med onkologer/hæmatologer.

Hvis bivirkning til kræftbehandlingen fortsat mistænkes efter udredning, vil det oftest være nødvendigt i at finde alternativt behandlingsregime. Dog er der data, som tyder på, at effekten af Trastuzumab på venstre ventrikel funktionen er reversibel og fornyet eksponering er mulig og hensigtsmæssig uden recidiv af hjertesvigt /nedsat venstre ventrikel funktion. En individuel vurdering og samråd mellem kardiologer og onkologer/hæmatologer er nødvendig for at undgå unødvendig seponering af livsvigtig kræftbehandling – især hvis patienten har subklinisk hjertepåvirkning. Akut koronart syndrom under pågående kræftbehandling behandles og udredes efter gældende retningslinjer (se Kapitel 1: Akut koronart syndrom).

Om end litteraturen ikke er entydig kan angina pectoris hos patienter i 5-FU behandling forsøges behandlet med calcium antagonist eller protraheret nitroglycerin, da spasmer i koronarkar menes at være den hyppigste årsag til udvikling af myokardieiskæmi.

35.3.4 Monitorering

Ved onkologisk behandling med præparater med mulig påvirkning af LVEF anbefales baseline monitorering af venstre ventrikelfunktion. Dette kan gøres med ekkokardiografi, MUGA eller MR scanning afhængig af tilgængelighed og præferencer (se Tabel 35.3.4).

I Danmark anvendes isotopventrikulografi (MUGA skanning) traditionelt til at vurdere serielle ændringer i LVEF ved adjuverende trastuzumab ved baseline, i uge 9, 18 og 30 af behandlingen. Fravigelse må bero på lokal praksis og specifikke protokoller.

Tabel 35.3.4: Billeddiagnostiske billedmodaliteter

 

Tilgængelighed

Præcision

Egnet til serielle målinger

Ulemper

Ekkokardiografi

+++

+(+)

+(+)

Varierende indblik – ved sparsont indblik overvej kontrast.

MUGA scanning

++

++(+)

++(+)

Stråling

Ingen oplysninger om klapfunktion og perikardieansamling

MR scanning

+

+++

+++

Metalimplantater, tilgængelighed

*Klinisk anvendelsen af deformationsanalyser f.eks. global longitudinal strain (GLS) er uafklaret og anbefales ikke for nuværende.

Monitorering med kardielle biomarkører i form af troponiner eller natriuretiske peptider anbefales ikke for nuværende, da den kliniske anvendelse ikke er afklaret.

35.3.5 Mediastinal bestråling

Radioterapi er en lokal behandling og direkte stråleskade forekommer kun i det bestrålede område. Risikoen for kardiotoksicitet afhænger af hvilken dosis hjertet får og hvilke dele af hjertet, der rammes Analyser af store patientmaterialer finder en excess relative risk (ERR) for hjertesygdom på 0,10 per Gy og for hjertedød på 0,08 per Gy. Komplikationerne omfatter skader både på peri-, endo- og myokardium samt koronarkarrene med udvikling af fibrose eller småkarsskade.

Stråleskaderne manifesterer sig ofte som

  • Iskæmisk hjertesygdom (ikke sjældent > 10 år efter endt behandling).
  • Hjerteklapsygdom (oftest aortastenose).
  • Perikarditis med risiko for udvikling til constrictio cordis.
  • Ledningsforstyrrelser med risiko for udvikling af arytmier.

Stråleinduceret hjertesygdom ses hyppigst efter strålebehandlet brystkræft, lunge- og lungehindekræft, spiserørskræft, kræft i thymus, lymfomer med mediastinal involvering, samt medulloblastom behandlet med total cranio-spinal strålebehandling. Risikofaktorer omfatter bl.a.

  • Stråledosis (total dosis >35 Gy / >2Gy /dag)
  • Strålefeltets størrelse og retning
  • Tumor tæt ved hjertet
  • Ung alder på behandlings tidspunkt og samtidig behandling med kardiotoksisk kemoterapi

Stråleinduceret hjerteskade forebygges ved anvendelse af moderne avanceret stråleteknik, hvorved hjertedosis kan holdes på et minimum, med mindre svulsten ligger helt tæt op mod hjertet.  Den samlede stråledosis holdes så lavt som muligt, og der gives små enkeltfraktioner.

På grund af den ofte meget sene udvikling af stråleinduceret hjertesygdom er systematisk opfølgning vanskelig og anbefales ikke. Behandling af traditionelle risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom er vigtig, da bestråling adderer risiko.

Stråling og pacemakere

Stråleenergi har større betydning for udvikling af pacemakersvigt end stråledosis. Svigt af Implantable Cardiovascular Devices (ICD) er relativt sjældent forekommende (1,5-7 %), ikke varigt, og som regel er der tale om re-setting af ICD’en til nominel setting under stråling. Oversense af støj under stråleterapi forekommer ligeledes meget sjældent. Håndtering af patienten med en pacemaker bør før og efter stråleterapi håndteres efter nedenstående figur:

Figur 35.3.1: Håndtering af patienter med pacemaker før og efter stråleterapi

RT= radiation therapy (stråling)

aOm muligt, hjemmemonitorering vælges frem for kontroller i pacemakerambulatoriet.

bHvis sidste kontrol er mere end 3 måneder gammel.

cÆndres til efter hver fraktion hvis der forekommer et reset.

Det anbefales således ikke at omplacere eller inaktivere devicen, placere magnet på ICD enheden under strålebehandling, inaktivere anti-takykardi terapien eller anvende telemetri under behandling. Anvendt stråleenergi skal sættes i relation til risiko for device svigt og vurderes individuelt. Patienter med loop rekorder kan modtage strålebehandling. Loop rekordere skal aflæses før strålebehandling. Såfremt loop rekorderen er placeret direkte i strålefeltet, kan den eksplanteres.


35.4 Psykofarmaka og kardiovaskulær sikkerhed

35.4.1 Psykofarmaka og hjertet

Flere psykofarmaka  kan udløse alvorlig ventrikulær arytmi (proarytmi), som i værste fald kan være dødelig. Opmærksomheden har i særlig grad været rettet mod farmaka, som forlænger hjertemuskelcellernes repolarisering og derved øger det elektrokardiografiske QT interval, som associeres med optræden af torsade de pointes ventrikulær takykardi (TdP-VT). TdP-VT kan degenerere til ventrikelflimren. Den forsinkede repolarisering erkendes som et forlænget QT interval på et EKG.

35.4.2 Risikofaktorer

En række faktorer øger risikoen for lægemiddelinduceret TdP-VT:

  • Strukturel hjertesygdom: Hjertesvigt og tidligere myokardieinfarkt
  • Behandling med to eller flere QT forlængende lægemidler
  • Højdosis behandling med QT forlængende lægemidler
  • Præeksisterende forlænget QT interval
  • Medfødt langt QT syndrom
  • Elektrolytforstyrrelser, specielt for lavt serum-kalium
  • Behandling med diuretika
  • Høj alder
  • Kvindeligt køn
  • Nedsat levermetabolisme (pga. nedsat leverfunktion eller lægemiddelinteraktion)
  • Bradykardi
  • Anoreksia nervosa

35.4.3 Algoritme mhp. reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død

Algoritmen (Figur 35.4.1) er vejledende ved vurderingen af den kardiale risiko i forbindelse med farmakologisk behandling af psykiatriske tilstande. Det er ikke muligt at angive en risikoscore, som kvantificerer risikoen for lægemiddelinduceret proarytmi. Det bedste praktiske råd er derfor at være særlig opmærksom på en øget risiko, jo flere risikofaktorer, der foreligger (jf. ovenstående).

Fra en kardiologisk synsvinkel anbefales primært farmaka med ingen eller minimal arytmi-risiko, dvs. farmaka benævnt som ”A-præparater” (Figur 35.4.1 og Tabel 35.4.1)

Behandling med farmaka benævnt som ”B-præparater” vil være associeret med en vis risiko for proarytmi. For B*-præparater (Tabel 35.4.1) er der enten tale om mere udtalt QT-forlængelse, veldokumenterede tilfælde med TdP-VT eller anden arytmi-risiko (AV-blok), som kræver særlig opmærksomhed. For at minimere arytmi-risikoen vurderes den kardiale risikoprofil.

Ved mistænkt eller påvist hjertesygdom anbefales det, at behandlingen af patienten foregår i samarbejde med kardiolog.

Ved behov for akut antipsykotisk behandling af hjertesyge patienter, anbefales det, at vælge et af A-præparaterne. Ved behandling med B/B*-præparater må monitorering under indlæggelsen overvejes. En sådan monitorering omfatter udspørgen om arytmisuspekte symptomer (palpitationer, nærsynkoper og synkoper), elektrokardiografisk telemetri og/eller hyppige EKG-optagelser.

Behandling bør generelt foregå under observation iht. algoritmens ”Hjertekontrol”. Ved utilstrækkelig behandlingseffekt bør anden farmakologisk monoterapi tilstræbes før kombinationsbehandling iværksættes, idet samtidig behandling med 2 eller flere B/B*-præparater antages at øge risikoen for arytmi betydeligt. Hvis kombinationsbehandling er nødvendig bør ”Hjertekontrol” følges – uanset om patienten har hjertesygdom.

Hvis udgangs-EKG viser QTc > 480 ms (uden grenblok) anbefales drøftelse med kardiolog, såfremt behandling med QT forlængende præparat overvejes. Hvis der observeres QTc > 500 ms eller en øgning af QTc på > 60 ms i forhold til det initiale EKG, bør seponering overvejes. Ved hjertefrekvens =80 slag i minuttet anbefales Bazett’s korrektion (QTc = QT/RR1/2) og ved >80 slag i minuttet anbefales Fridericia’s korrektion (QTc = QT/RR1/3). 

Udvikles nye hjertesymptomer, specielt arytmisuspekt synkope, eller øgning af QTc til  >500 ms eller med mere end ca. 15% (60 ms), må fundet opfattes som kardial risikomarkør. Seponering eller evt. dosisreduktion skal overvejes og alternativ behandling med A-præparat bør overvejes på ny. Fortsat behandling bør kun finde sted, hvis patienten kardialt set er asymptomatisk og på tvingende indikation – og efter drøftelse mellem psykiater og kardiolog. Hvis man fortsætter behandlingen, bør det være under skærpet kontrol. Det er i denne sammenhæng afgørende, at kardiologen får adgang til alle relevante EKG’er og ikke kun et enkelt, samt oplyses om den kliniske problemstilling, somatisk sygdom og den medicinske behandling.

Hvis der under psykofarmakabehandling opstår QTc > 550 ms (uden samtidigt grenblok) med eller uden symptomer, bør der straks tages kontakt til kardiolog mhp. eventuelt behov for telemetri. Ved så abnorme værdier af QTc vil der oftest være iøjnefaldende abnorme T-takker i form af to-puklethed, med udtalte U-takker med større amplitude end T-takkerne, eller flade langstrakte T-takker.

Ved anvendelse af B/B*-præparater bør patienterne informeres om, at nye hjertesymptomer, særlig hjertebanken, nærbesvimelser eller besvimelser bør føre til umiddelbar lægekontakt.

En lang række andre lægemidler kan påvirke ventriklernes repolarisering og forlænge QT-intervallet. Der henvises til hjemmesiden www.crediblemeds.org for en komplet liste. Indenfor kardiologiske lægemidler drejer det sig særligt om klasse III antiarytmika (dronedarone, sotalol og amiodaron), flekainid i sjældne tilfælde samt lægemidler, der kan forårsage hypokaliæmi (tiaziddiuretika, loopdiuretika).

Figur 35.4.1 Algoritme til reduktion af risiko for hjertearytmi og pludselig død ved anvendelse af psykofarmaka

# Citalopram, escitalopram, paroxitin og sertralin bør ikke gives ved kongenit LQTS

* F.eks. grenblok, AV-blok, Q-takker, hypertrofi eller ST-depression

 

Tabel 35.4.1 Psykofarmakas proarytmiske sikkerhedsprofil. A, B og B* præparater.


35.5 Cabergolin og hjerteklapsygdom

35.5.1 Definition

Den ergotamin-deriverede dopamin-agonist cabergolin kan medføre fibrose på hjerteklapperne og derved give anledning til klapinsufficiens, særligt svarende til aortaklappen. Let pulmonal hypertension uden ledsagende klappåvirkning kan også ses.

Cabergolin bruges kun i begrænset omfang i behandlingen af Parkinsons sygdom. På grund af de fibrotiske bivirkninger er præparatet næsten helt udgået af Parkinsonbehandlingen.

I mindre doser anvendes cabergolin til restless legs syndrom samt ved hyperprolaktinæmi (Dostinex).

35.5.2 Udredning

Ved cabergolin behandling og opstart heraf:

  • Henvises til ekkokardiografi før iværksættelse af behandlingen og igen efter 1 år. Ved lavdosis behandling (mindre end 2 mg/uge) kan ekkokardiografisk kontrol bestemmes individuelt, men bør gennemføres mindst hvert 5. år, dog årligt hos patienter i vedvarende behandling efter 50-års alderen. Patienterne bør vurderes klinisk årligt i behandlingsansvarlige afdeling og henvises til ekkokardiografi ved ny mislyd. Ved kumuleret dosis over 720 mg bør patienten ses til årlig ekkokardiografi.

35.5.3 Prognose

Ved påvist klapforandringer er der grund til at antage, at fortsat cabergolin behandling vil forværre klappåvirkning. Der er utilstrækkelig viden om, hvorvidt seponering af cabergolin medfører regression af klapforandringerne.

35.5.4 Behandling

Seponering af cabergolin bør ske ved

  • Påvist moderat klapsygdom og/eller
  • Moderat pulmonal hypertension.

Ved let insufficiens og/eller let pulmonal hypertension må videre behandling bero på en individuel vurdering. 
Ved påvist klapsygdom følges patienten jf. Kapitel 6: Hjerteklapsygdom.

35.6 Interaktioner og kardiovaskulære komplikationer

35.6.1 Baggrund

Lægemiddelinteraktioner opstår, når et lægemiddels indvirkning på organismen (farmakodynamikken) eller organismens indvirkning på et lægemiddel (farmakokinetikken) påvirkes af en samtidig eller forudgående indtagelse af et andet lægemiddel. Lægemidler kan også interagere med føde og naturlægemidler. De fleste lægemiddelinteraktioner har ingen klinisk relevans, mens nogle kan have negative konsekvenser for patienten, fx overdosering, underdosering eller bivirkninger. Visse lægemiddelinteraktioner er ønskede og dermed en del af den klinisk farmakologiske behandling. I Danmark er bivirkninger til lægemidler ansvarlige for 5-8 % af hospitalsindlæggelser og 2 % af henvendelser til almen praksis. Dette tal er endnu højere hos ældre, og lægemiddelinteraktioner er anslået til at være ansvarlige for mere end 30 % af indlæggelser hos personer over 70 år. Kardiologiske lægemidler indgår i 25 % af de uønskede lægemiddelinteraktioner, hvorfor fokus herpå er særligt vigtigt.

Dette kapitel gennemgår de vigtigste interaktioner med kardiologiske lægemidler. Målet er at skabe overblik i den daglige behandling af den kardiologiske patient. Det fulde omfang af lægemiddelinteraktioner kan ikke dækkes her, hvorfor vi opfordrer til brug af fx www.interaktionsdatabasen.dk (overvejende farmakokinetiske interaktioner baseret på publicerede studier samt data fra produktresumeer fra nye lægemidler), www.webmd.com/interaction-checker/ , http://www.drugs.com/drug_interactions.html og den norske interaktionsdatabase (http://interaksjoner.azurewebsites.net/).

Risikoen for lægemiddelinteraktion øges væsentligt med 1) antal lægemidler 2) høj alder 3) høje doser og 4) behandling ud over et par dage.

Klinisk betydende interaktioner ses oftest ved brug af lægemidler med snævert terapeutisk interval (eks. AK-behandling, opioider, psykofarmaka og antiarytmika).

Farmakodynamiske interaktioner påvirker lægemidlers virkninger og bivirkninger. Farmakokinetiske interaktioner påvirker lægemidlers absorption, distribution, metabolisering og udskillelse. Af betydning for absorption er bl.a. transportproteinet P-glykoprotein (P-Gp), der overvejende findes i tarmvæggen, nyrerne, leveren og som del af blod-hjerne-barrieren. I tarmvæggen pumper det aktivt lægemiddelstofferne tilbage i tarmlumen og nedsætter dermed absorptionen, og i leveren og nyrerne pumper det aktivt lægemidler ud til ekskretion. Af betydning for metabolisering og udskillelse er bl.a. 10 CYP-enzymer, der overvejende findes i leveren. Disse enzymer faciliterer metabolisering af mange lægemidler til overvejende inaktive, polære metabolitter, som efterfølgende udskilles gennem nyrerne eller med galden. Det gælder for både P-Gp og for CYP-enzymer, at effekten kan hæmmes og induceres af lægemidler, hvilket påvirker plasmakoncentrationen af diverse lægemiddelsubstrater og metabolitter. Nedenfor ses eksempler. Påvirkning af lægemiddelomdannelsen (hæmning eller induktion) kan øge risikoen for bivirkninger og man skal i det enkelte tilfælde vurdere, om koncentrationen af det aktive stof (substrat eller metabolit) stiger. Stigning i koncentrationen kan være forbundet med øget risiko for bivirkninger..

Tabel 35.6.1: Eksempler på farmakodynamiske interaktioner

 

P-Gp

CYP3A4

CYP2C9

Eks. på kardiologiske substrater

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, digoxin

Losartan, ticagrelor, simvastatin, atorvastatin

warfarin

Eks. på hæmmere

Amiodaron, ticagrelor, clarithromycin, verapamil

HIV-behandling, ”azoler”, clarithromycin, verapamil

Fluconazol, amiodaron

Konsekvens af hæmning

Øget plasmakoncentration af substrat, øget risiko for bivirkninger og forgiftning

Eks. på induktorer

Rifampicin, carbamazepin, højdosis glucocorticoid

Konsekvens af induktion

Nedsat plasmakoncentration af substratet og risiko for nedsat effekt

Specielle forhold

Tæt sammenhæng med CYP3A4

Stor kapacitet, metaboliserer ca 50% af alle lægemidler

Genetisk polymorfisme. 4% er langsomme omdannere

35.6.2 NOAK

Siden introduktionen af non-vitamin K antagonist orale antikoagulantia (NOAK) i Danmark har forbruget været hastigt stigende, og i 3. kvartal 2016 blev 46% af personer i oral antikoagulationsbehandling behandlet med NOAK mens de resterende blev behandlet med vitamin K-antagonister

Der findes flere lægemiddelinteraktioner med NOAK, hvoraf en del er så alvorlige, at kombinationsbehandlinger med disse præparater er kontraindicerede, fx

  • Systemisk ketoconazol
  • Ciclosporin
  • Itraconazol
  • Visse antivirale midler, fx ritonavir

Tabel 35.6.2 viser kendte og potentielle interaktioner med NOAK.

Farvekoderne repræsenterer anbefalinger fra overvejelse om reduceret dosis til regulær kontraindikation.

Der er i tabellen kun behandlet egentlige farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og tabellen indeholder således ingen data for, hvornår der bør anvendes reduceret dosis grundet nedsat nyrefunktion eller andre patientkarakteristika.

Vedr. potentielt blødningsfare grundet farmakodynamiske interaktioner med andre antitrombotika henvises til Kapitel 14: Antikoagulansbehandling.

Tabel 35.6.2: Vigtige lægemiddelinteraktioner for dabigatran (Pradaxa®), apixaban (Eliquis®), edoxaban (Lixiana®) og rivaroxaban (Xarelto®). Procent angiver den interaktionsrelaterede NOAK effektforandring som AUC.

Lægemiddel

Baggrund for interaktioner

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Antiarytmika

Amiodaron

Kompetitiv P-gp hæmning

+ 12-60%

Ingen data om ændring i plasma koncentration

+40%

Minimal ændring i plasma koncentration ved normal nyrefunktion, ingen data på reduceret nyrefunktion

Digoxin

Kompetitiv P-gp hæmning

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen data

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Diltiazem

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

Ingen ændring i plasma koncentration

+ 40%

Ingen data

Begrænset påvirkning (varsomhed ved creatinin clearance 15-50 mL/min)

Dronedaron

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 70-100%

Ingen data, men forventelig påvirkning og øget plasmakoncentration

+ 85%

Ingen data, men forventelig påvirkning og øget plasmakoncentration

Quinidin

Kompetitiv P-gp hæmning

+ 53%

Ingen data

+ 77% (Ifølge label er der ikke behov for dosisreduktion)

Ukendt

Verapamil

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 12-180% (mindst effekt når dabigatran tages 2 timer inden verapamil)

Ingen data

+ 53% (Ifølge label er der ikke behov for dosisreduktion)

Begrænset påvirkning (varsomhed ved creatinin clearance 15-50 mL/min)

Anden kardiovaskulær medicin

Atorvastatin

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+18 %

Ingen data

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Antibiotika & antiepileptika

Clarithromycin Erythromycin

Kompetitiv P-gp og CYP3A4 hæmning

+ 15-20%

Ingen data

+90%

+ 30-54%

Rifampicin Perikon/hyperikum Carbamazepin Phenytoin Phenobarbital

P-gp/BCRP og CYP3A4/CYP2J2 induktor

- 66%

- 54%

- 35%

- 50%

Antiviral medicin

HIV-proteasehæmmere (fx Ritonavir)

Kompetitiv P-gp, BCRP hæmning eller induktor og CYP3A4 hæmning

Ingen data, frarådes

Markant stigning

Ingen data, frarådes

+ 153%

Svampemedicin

Fluconazol

CYP3A4 hæmning

Ingen data

Ingen data

Ingen data

+42%

Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol

Kompetitiv P-gp, BCRP hæmning og direkte CYP3A4 hæmning

+ 140-150%

+ 100%

+85-95%

+ 160%

Immunosupressiver

Ciclosporin Tacrolimus

Kompetitiv P-gp hæmning

Ingen data, frarådes

Ingen data

+73%

+ 50%

Anti inflammatoriske

Naproxen

Uvist

Ingen data

+ 50-60%

Ingen ændring i

plasmakoncentration, men øget blødningstid

Ingen data

Anticida

Syrehæmmende (PPI, H2-blokkere, Aluminiumhydroxid)

Absorption fra gastrointestinal kanalen

- 12-30%

Ingen ændring i plasmakoncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Ingen ændring i plasma koncentration

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

For yderligere information se Europace. 2015 Oct;17(10):1467-507.

35.6.3 Warfarin

Warfarin består af en S-isomer og en R-isomer. S-isomeren er en 3-5 gange mere potent hæmmer af vitamin K-epoxid reduktasen end R-isomeren. Warfarins S-isomer er således hovedansvarlig for warfarins antikoagulerende effekt.
Enzymet CYP2C9 (Cytochrome P450 (CYP) 2C9) metaboliserer S-isomeren af warfarin, og enzymet CYP3A4 (Cytochrome P450 (CYP) 3A4) metaboliserer hovedparten af R-isomeren. Lægemidler, der påvirker CYP2C9, har således den mest betydende interaktion med warfarin

Lægemidler, der inhiberer CYP2C9, øger således koncentrationen af warfarin S-isomeren og dermed den blodfortyndende effekt af warfarin. Lægemidler, der inducerer CYP2C9, katalyserer metabolismen af warfarin S-isomeren og reducerer derved den blodfortyndende effekt.

Samme mekanismer gælder for CYP3A4.

Foruden interaktioner med warfarin findes der også utallige additive, synergistiske, potenserende eller ukendte virkninger, der kan øge blødningsrisikoen hos patienter i warfarinbehandling. Ligeledes findes der lægemidler og fødevarer, der nedsætter warfarins effekt.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan øge risikoen for blødning hos patienter i warfarinbehandling:
Acetylsalicylsyre , amiodaron, amoxicillin, apixaban, argatroban, atovaquon, azithromycin, capecitabin, celecoxib, chloralhydrat, chloramphenicol, ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, clavulansyre, dabigatranetexilat, disulfiram, dronedaron, duloxetin, eptifibatid, entacapon, erlotinib, erythromycin, escitalopram, etoposid, fenylbutazon, fluconazol, fluoruracil, fluoxetin, fluvoxamin, gemcitabin, gemfibrozil, gestagener (højdosis), glucosamin, glukokortikoider (højdosis), grapefrugt, heparin, ifosfamid, imatinib, indometacin, isoniazid = 600 mg dgl., itraconazol, ketoconazol, leflunomid, levofloxacin, levothyroxin, lornoxicam, metronidazol, miconazol, moxifloxacin, noskapin, NSAID, orlistat, paracetamol (>= 2 g dgl.), paroxetin, pentoxifyllin, phenylbutazon, phenytoin, piroxicam, proguanil, propafenon, propranolol, rivaroxaban, ropinirol, saquinavir, sertralin, statiner (langvarig beh.), sulfamethizol, sulfamethoxazol/trimetoprim, tamoxifen, tegafur, tibolon, tirofiban, tramadol, trastuzumab, valproat, vitamin E i store doser og voriconazol.

Eksempler på lægemiddelgrupper, der kan nedsætte effekten af warfarin:
Aprepitant, azathioprin, bosentan, carbamazepin, colestyramin, cyclophosphamid, dicloxacillin, flucloxacillin, indinavir, nelfinavir, phenobarbital, primidon, ribavirin, rifampicin, ritonavir, sulfasalazin, østrogener og vitamin C i store doser. Naturlægemidler med perikon er kontraindiceret. K-vitamin rige fødevarer som tang, persille, spinat og sojaolie.

Generelt bør man ved ordination af et nyt lægemiddel hos patienter i warfarinbehandling undersøge det nye lægemiddels effekt på metaboliseringen af warfarin. Dette med særligt fokus på påvirkningen af CYP2C9 eller additive effekter. Ved tvivl bør INR måles 3-6 dage efter opstart af ny medicin med mulig warfarininteraktion. Der henvises i øvrigt til Interaktionsdatabasen og pro.medicin.dk for yderligere information om enkeltpræparater.

Nedenstående tabel indeholder information omkring de vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin:

Tabel 35.6.3: Vigtigste præparater relateret til interaktion med warfarin

Lægemidler

Anbefaling

CYP2C9 inhibitorer

Amiodaron

Ved opstart af amiodaronbehandling anbefales en dosisreduktion af warfarin på 25-40% afhængig af INR, der bør kontrolleres hyppigt. På grund af amiodarons lange halveringstid (50 dage, men kan være op til 4 mdr) vil warfarins metabolisme være påvirket i flere måneder efter ophørt behandling med amiodaron.

Fluconazol og metronidazol

Dosisreduktion af warfarin kan blive nødvendigt, og det anbefales at foretage hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen.

Sulfamethoxazol/trimethoprim

Andre antibiotika bør foretrækkes. Såfremt kombinationen er nødvendig, bør warfarindosis reduceres 15-20% afhængig af INR, der bør kontrolleres ved indledning og ophør af behandlingen.

CYP2C9 induktorer

Perikon (naturlægemiddel mod depression)

Kombinationsbehandling bør undgås. Hvis dette ikke er muligt, anbefales skærpet INR kontrol særligt ved opstart og ophør af perikonbehandling.

Phenobarbital/primidon

Kombinationsbehandling med phenobarbital behøver ofte en warfarin dosisøgning på ca. 25%. Hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen anbefales.

Rifampicin

Der kan være behov for betydeligt øget warfarindosis, og INR bør monitoreres tæt især ved indledning og afslutning af behandling med rifampicin.

Additiver

NSAID

Kombination af NSAID og warfarin bør undgås, såfremt behandling med simple analgetika som paracetamol er en mulighed. Er kombinationen nødvendig, bør forebyggende behandling med en protonpumpehæmmer iværksættes, og INR bør monitoreres ved indledning og ophør af kombinationsbehandlingen.

Paracetamol

Dosis over 2 g daglig øger INR. Ved opstart af fast dosering skal dosis af warfarin evt nedsættes. Hyppig kontrol af INR ved indledning og afslutning af fast dosering samt ved vekslende p.n. doseringer.

Clopidogrel og andre ADP-hæmmere

Warfarin og clopidogrel har en synergistisk effekt på koagulationssystemet og ved samtidig behandling øges risikoen for blødning 2-3 gange. Det formodes at, både ticagrelor og prasugrel ligeledes har en additiv effekt sammen med warfarin. Da der ikke er tale om en farmakokinetisk interaktion vil clopidogrel ikke have nogen indvirkning på INR niveauet.

SSRI

Samtidig behandling med warfarin og SSRI øger risikoen for blødning 2-3 gange i forhold til behandling med warfarin alene.

35.6.4 PPI og antitrombotika

Der er flere kendte farmakologiske interaktioner med protonpumpehæmmere (PPI), men de har beskeden klinisk betydning.

PPI er centrale i forebyggelsen af gastrointestinalt ulcus og blødning hos patienter i antitrombotisk behandling.

  • PPI-behandling faciliterer absorptionen af vitamin K-antagonister
  • PPI kan reducere warfarins metabolisme og hepatisk clearance
  • Behandling med PPI kan derfor resultere i let øget INR og blødningsrisiko.

Der anbefales hyppig INR-kontrol ved opstart og seponering af PPI til patienter i behandling med warfarin eller phenprocoumon.

Der er ikke betydende interaktioner med trombinhæmmeren dabigatran eller faktor Xa-hæmmerne rivaroxaban, apixaban og edoxaban.

Tillæg af PPI til behandling med trombocythæmmere bør altid overvejes, hvis patienten er i behandling med 2 trombocythæmmere, og også hos patienter med høj blødningsrisiko, herunder:

  • Tidligere øvre gastrointestinal blødning
  • Dyspepsi eller refluks
  • Alder ≥ 65 år
  • Helicobacter pylori infection
  • Alkoholisme
  • Samtidig behandling med
    • antikoagulantia
    • steroider
    • NSAID

I Danmark markedsføres pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, esomeprazol og rabeprazol, der i ækvipotente doser er lige effektive til forebyggelse af gastrointestinale events. De tre førstnævnte er billigst og bør derfor vælges. PPI med mild CYP-hæmning (fx pantoprazol) bør foretrækkes fremfor præparater med stærkere CYP-hæmmende effekt (fx omeprazol).

35.6.5 Statiner

Statiner har generelt få bivirkninger og tolereres godt.

Bivirkninger omfatter bl.a.:

  • myopati
  • myositis
  • rhabdomyolyse
  • nyresvigt
  • leversvigt

Bivirkningsgrad og hyppighed er dosisafhængig. Bivirkninger ved interaktioner med statiner er primært farmakokinetisk betingede, og der er begrænset evidens for forekomsten.

Nogle statiner metaboliseres via CYP3A4 (atorvastatin, lovastatin og simvastatin), og påvirkning af dette enzym kan derfor have klinisk betydning for ændring i statinernes koncentration. De resterende statiner (pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin) har tendens til færre interaktioner, i særlig grad pravastatin, der som det eneste statin ikke metaboliseres via leverens CYP-enzymer.

Såfremt patienter er i behandling med atorvastatin, lovastatin eller simvastatin og har tegn på ovenstående bivirkninger, bør patientens øvrige medicin gennemgås for CYP3A4 hæmmere:

  • amiodaron
  • ciclosporin
  • imatinib
  • ritonavir
  • clarithromycin
  • erythromycin
  • itraconazol
  • fluconazol
  • posaconazol
  • voriconazol
  • diltiazem
  • fibrater
  • proteasehæmmere mod HIV
  • grapefrugtjuice (>200 ml dagligt)

For at undgå bivirkninger bør man enten

  • skifte til et statin, der ikke metaboliseres af CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin, og rosuvastatin)
  • dosisreducere statinpræparatet eller
  • seponere relevant interaktionsmedicin

Myopati i form af muskelsmerter er den hyppigste årsag til nedsat compliance hos statinbehandlede og fortjener derfor særlig opmærksomhed.

Fibrater kan, ved påvirkning af metaboliseringen af statiner, øge statinkoncentrationen i blodet. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger herunder akut nyresvigt, bør den sjældne kombination af fibrat og statin opfattes som en specialistopgave.

Tabel 35.6.4: Lægemiddelinteraktioner med statiner

Lægemiddel

Enzyme

Statin

Bivirkning

Kliniske anbefalinger

Amiodaron

Inhibiterer CYP2C9, CYP3A4, P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentration/risiko for myopati

Reducer Lovastatin og Simvastatin dosis til 40mg dagligt

Simvastatin

Reducer Lovastatin og Simvastatin dosis til 20mg dagligt

Amlodipin

Inhiberer CYP3A4

Lovastatin

Øger statin koncentration/ risikoen for myopati

Reducer Lovastatin og Simvastatin dosis til 20mg dagligt

Simvastatin

Atazanavir, lopinavir/ritonavir

Inhiberer CYP3A4, CYP2D6 

Atorvastatin

Øger risiko for myopati

Reducer dosis

Fluvastatin

Reducer dosis

Lovastatin

Lovastatin anbefales pauseret

Rosuvastatin

Reducer dosis

Simvastatin

Simvastatin er kontraindiceret

Colchicin

Inhibiter P-gp

Atorvastatin

Øger statin eller colchicin koncentration/ risikoen for myopati

Reducer dosis

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Cyclosporine/

tacrolimus/

everolimus/

sirolimus

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen gennem adskillelige mekanismer

Øger risikoen for myopati

Reducer atorvastatin dosis til 10 mg dagligt

Fluvastatin

Reducer fluvastatin dosis til 40 mg dagligt

Lovastatin

Undgå kombination

Rosuvastatin

Reducer rosuvastatin dosis til 5 mg dagligt

Simvastatin

Undgå kombination

Digoxin

-

Atorvastatin

Øger digoxin koncentrationen

Vær opmærksom på digoxin bivirkninger

Diltiazem

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

 

Lovastatin

Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt

Simvastatin

Reducer simvastatin dosis til 10 mg dagligt

Dronedarone

P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Reducer lovastatin og simvastatin dosis til 10 mg dagligt

Simvastatin

Fibrater bortset fra gemfibrozil

(se nedenfor)

Inhiberer CYP2C9

Atorvastatin

Risiko for myopati, rhabdomyolyse, akut nyresvigt

Reducer statindosis betydeligt (f.eks. højest anbefalede simvastatin dosis 10 mg).

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Fluconazol

Inhiberer CYP2C9, CYP3A4

Atorvastatin

Myopati

Reducer statindosis

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Fusidin

Inhiberer CYP3A4

Atorvastatin

Myopati, rhabdomyolyse

Statiner bør pauseres ved behandling med fusidin og først genoptages 7 dage efter ophør med fusidin

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Gemfibrozil

Inhiberer OATP1B1

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Kan kombineres

Lovastatin

Undgå kombination

Rosuvastatin

Kan kombineres

Simvastatin

Undgå kombination

Rifampicin

Inducerer CYP3A4, CYP2C9, P-gp

Inhiberer OATP1B1, OATP1B3

Atorvastatin

Nedsætter koncentrationen af statin

Følg kolesterol målinger og juster

Fluvastatin

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Ticagrelor

Inhiberer CYP3A4

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Ingen ændring

Lovastatin

Reducer lovastatin dosis til 40 mg dagligt

Simvastatin

Reducer simvastatin dosis til 40 mg dagligt

Tacrolimus

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Atorvastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Reducer atorvastatin dosis til 40 mg dagligt

Fluvastatin

Reducer fluvastatin dosis til 40 mg dagligt

Lovastatin

Undgå kombination

Rosuvastatin

Reducer rosuvastatin dosis til 20 mg dagligt

Simvastatin

Undgå kombination

Verapamil

Inhiberer CYP3A4, P-gp

Lovastatin

Øger statin koncentrationen/ risikoen for myopati

Reducer lovastatin dosis til 20 mg dagligt

Simvastatin

Reducer simvastatin dosis til 10 mg dagligt

Warfarin

CYP2C9

Atorvastatin

Umiddelbart ingen ændring

Kan kombineres

Fluvastatin

Højere INR/risiko for blødning

Hyppigere INR-målinger initielt

Lovastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Forkortelser: CYP, cytochrome P; OATP, organic anion-transporting polyprotein; P-gp, permeability glycoprotein.

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

35.6.6 Anti-infektiøs medicin

Tillæg af visse typer anti-infektiøs medicin til anden farmakologisk behandling kan øge risikoen for betydende lægemiddelinteraktioner og dermed bivirkninger betydeligt. Mekanismen er både ændringer i tarmflora samt for nogle af lægemidlerne en påvirkning af P-glykoprotein (P-gp) og/eller CYP-enzymer. Det drejer sig hovedsageligt om gruppen af makrolider og "azoler" samt HIV-lægemidler.

I kardiologisk sammenhæng kan både makrolider og flourokinoloner (særligt moxifloxacin) medføre QT-forlængelse.

Penicilliner og carbapenemer medfører sjældent interaktioner, men alle antibiotika og de fleste svampemidler samt antiviralia vil kunne øge eller i sjældnere tilfælde nedsætte den antikoagulerende effekt af warfarin.

De systemiske svampemidler nystatin, anidulafungin og caspofungin har ingen betydende interaktioner med de typiske kardiologiske lægemidler.

Nedenstående tabeller er en oversigt over de vigtigste interaktioner samt behandlingsanbefalinger mellem kardiologiske lægemidler og makrolider samt "azoler".

Tabel 35.6.5 Lægemiddelinteraktioner med makrolider

 

Azithromycin

Clarithromycin

Erythromycin

Roxithromycin

Baggrund for interaktioner

Mulig P-gp hæmmer og påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag til moderat P-gp hæmmer og stærk CYP3A4 hæmmer. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Moderat hæmmer af CYP3A4 og P-gp. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Svag hæmmer af CYP3A4. Påvirkning af bakterieflora i tarm.

Digoxin

Substrat for P-gp.

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Øget effekt af warfarin. Hyppig INR kontrol

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Hæmmer P-gp og CYP3A4.

Øget absorption og koncentration af dabigatran, rivaroxaban, apixaban og edoxaban.

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4.

Øger moderat risikoen for rhabdomyolyse ved simvastatin, lovastatin og atorvastatin. Risikoen for pravastatin og rosuvastatin er ikke beskrevet, men kan ikke udelukkes. Pauser statin eller monitorer bivirkninger

Kombination med simvastatin og lovastatin frarådes.

Næppe klinisk betydende interaktion med statiner.

Kombinationsbehandling med pravastatin og clarithromycin kan medføre øget plasmaoncentration af pravastatin.

Antiarytmika Amiodaron, dronedaron, sotalol, flecainid

Øget risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Calciumantagonister. Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Ingen data.

Verapamil og diltiazem øger plasmakoncentrationen af clarithromycin og erythromycin og øger risikoen for QT forlængelse. Amlodipins og felodipins plasmakoncentration øges ved samtidig behandling med risiko for blodtryksfald. Kombination med verapamil og diltiazem frarådes. Monitorer blodtryk og overvej dosisjustering af felodipin og amlodipin.

Ingen data.

Ticagrelor

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration for ivabradin og risiko for QT-forlængelse. Kombination frarådes.

Sildenafil

Substrat for CYP3A4

Ingen data.

Øget plasmakoncentration og dermed øget risiko for blodtryksfald. Kombination frarådes.

Ingen data

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

Tabel 35.6.6: Lægemiddelinteraktioner med azoler (svampemidler)

 

Fluconazol

Voriconazol

Itraconazol,

Ketoconazol,

Posaconazol

Miconazol

Baggrund for interaktioner

Hæmmer CYP2C9 og i moderat grad CYP3A4 men dosisafhængigt

Hæmmer af CYP3A4 og CYP2C9

Markant hæmmer af CYP3A4 og P-glucoprotein

Hæmmer CYP3A4 også ved oral gel

Warfarin

Substrat for bl.a. CYP3A4 og effekt påvirkelig af tarmflora.

Dosisafhængig øget eksponering af warfarin. Kontrol af INR og mulig dosisreduktion af warfarin.

Dabigatran,

rivaroxaban,

apixaban

Moderat øget plasmakoncentration af rivaroxaban og apixaban. Observer bivirkninger.

Øget plasmakoncentration af rivaroxaban og apixaban. Kombination frarådes.

Teoretisk øget eksponering af rivaroxaban og apixaban. Observer for bivirkninger.

Statiner

Simvastatin, atorvastatin og lovastatin er substrater for CYP3A4. Fluvastatin er substrat for CYP2C9.

Kan øge plasmakoncentration af fluvastatin og i mindre grad simvastatin og atorvastatin. Doser under 200 mg daglig kan bruges sammen med simvastatin, fluvastatin og atorvastatin under tæt monitorering af bivirkninger. Ved kortvarig behov for fluconazol pausér statinet, ellers reducer dosis. Skift evt. til pravastatin eller rosuvastatin.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin, atorvastatin og fluvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin, lovastatin og atorvastatin. Samtidig behandling frarådes. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin.

Kan øge plasmakoncentration af simvastatin og fluvastatin. Pauser statin eller skift til pravastatin eller rosuvastatin. Hvis behandling med statin fortsættes da i lav dosis og under tæt monitorering af bivirkninger.

Calciumantagonister Verapamil og diltiazem hæmmer CYP3A4. Amlodipin og felodipin er substrater for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af amlodipin, felodipin, lercanidipin. Monitorer bivirkninger.

Ingen data

AT-II antagonister

Øget plasmakoncentration af losartan og irbesartan. Næppe klinisk betydning.

Øget plasmakoncentration af losartan. Kontroller BT.

Ingen data

Ticagrelor

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ticagrelor. Kombination frarådes.

Ingen data

Ivabradin

Substrat for CYP3A4.

Øget plasmakoncentration af ivabradin. Kombination frarådes.

Ingen data

Digoxin

Substrat for P-gp.

Ingen data

Øget plasmakoncentration af digoxin. Evt. måling af S-digoxin samt monitorering af bivirkninger.

Ingen data

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

35.6.7 ACE hæmmere/ angiotensin II-antagonister

Angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB) har generelt få farmakokinetiske lægemiddelinteraktioner, og evidensen for både årsag og hyppighed af interaktionsrelaterede bivirkninger er sparsom.

På trods af ACEi og ARB’s forskellige farmakodynamik og mangfoldige metaboliseringsveje både via nyrer og lever, er konsekvensen af lægemiddelinteraktioner i form af bivirkninger meget sammenlignelige.

Kombinationsbehandling med ACEi og ARB bør undgås på grund af mistanke om let øget cancerrisiko. Ingen af de to stofgrupper er i sig selv associeret med øget risiko for cancer. Desuden er en gavnlig effekt af kombinationsbehandling ved hypertension eller diabetisk nyresygdom ikke dokumenteret.

Behandling bør kun i enkelte udvalgte tilfælde kombineres med reninhæmmere (sædvanligvis i specialistregi, se kontraindikationer). Dette kan forsøges hos patienter med vedvarende resistent hypertension på trods af anvendelse af samtlige farmaka i førstevalgsgruppen suppleret med spironolacton samt diuretikabehandling i forøget dosis.

I tabel 35.6.7 ses interaktioner, hvor der foreligger mindst moderat evidens.

Tabel 35.6.7 Lægemiddelinteraktioner med angiotensin-converting enzyme hæmmere (ACEi)/angiotensin II-antagonister (ARB)

Lægemiddel

Potentielle komplikationer

Anbefalinger

Kalium/kalium besparende diuretika.

Risiko for hyperkaliæmi.

Nyrefunktion og s-kalium bør kontrolleres regelmæssigt, specielt ved påvirket nyrefunktion.

Lithium

Øget risiko for lithiumtoxicitet.

S-lithium bør kontrolleres.

Rifampicin/ Rifabutin

Nedsætter AUC, øger clearance og nedsætter halveringstiden for losartan.

Øgning af losartandosis kan være nødvendig.

Aliskirin

Risiko for nefrotoxicitet, hyperkaliæmi og hypotension hos patienter med diabetes type 1 og 2 eller med svær til alvorlig nedsat nyrefunktion.

Kontraindiceret hos diabetikere og patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min).

NSAID

NSAID reducerer den blodstrykssænkende effekt. Risiko for nefrotoxicitet hos patienter med andre risikofaktorer for nyresvigt.

Kontrol af nyrefunktion og blodtryk anbefales ved tillæg af NSAID, når dette er nødvendigt som supplement til anden analgetisk behandling.

Allopurinol

Der er rapporteret om alvorlige overfølsomhedsreaktioner ved kombinationsbehandling med captopril og enalapril.

Overvej alternativer til captopril/enalapril.

Antidiabetika:

Insulin, Sulfonylurinstoffer

Risiko for øget insulinfølsomhed og hypoglykæmi

Hyppig måling af blodsukker ved opstart og afslutning af kombinationsbehandling

Rød, kontraindiceret/ikke anbefalet.

Orange, overvej reduceret dosis.

Gul, overvej reduceret dosis ved øvrige ”gule farmaka” eller øvrige risikofaktorer (f.eks. nedsat nyrefunktion, lav kropsvægt, ældre patienter).

 

 
Vi bruger cookies for at optimere funktionaliteten af denne hjemmeside, og indsamler statistik til forbedring af din brugeroplevelse. Ved at anvende hjemmesiden accepterer du denne brug af cookies i overenstemmelse med vores privatlivspolitik.
OK