13. Pulmonal hypertension

Revideret af DCS' arbejdsgruppe for Hjerteinsufficiens
Opdateret 03 May 2019 10:00Visninger: 3503
Kapitlet har ikke gennemgået væsentlige indholdsmæssige ændringer i årets NBV

13.1 Definition og klassifikation

Pulmonal hypertension (PH) defineres som et forhøjet pulmonalarteriemiddeltryk (PAPm) ≥ 25 mmHg i hvile, målt ved højresidig hjertekateterisation. Normalt er PAPm 10-20 mmHg. PH betegner en hæmodynamisk og patofysiologisk tilstand, der optræder i flere forskellige kliniske sammenhænge og inddeles i 5 forskellige grupper (Tabel 13.1).

Hæmodynamisk inddeles PH i præ-kapillær PH og post-kapillær PH baseret på måling af pulmonalarterie indkilingstrykket (PAWP). Lungekarmodstanden (PVR) har enheden Wood Units og beregnes som den transpulmonale gradient (TPG: PAPm-PAWP) divideret med cardiac output (CO). PVR er normalt 1-2 Wood Units.

Tabel 13.1. Klinisk klassifikation af pulmonal hypertension

Gruppe 1. Pulmonal arteriel hypertension (PAH)

 

1.1 Idiopatisk (IPAH)
1.2 Hereditær (BMPR2 mutation eller andre mutationer)
1.3 Farmaka eller toxin induceret 
1.4 Associeret med (APAH): Bindevævssygdom, HIV infektion, portal hypertension, kongenit hjertesygdom, schistosomiasis 
1.5 Pulmonal veneokklusionssygdom og/eller pulmonal kapillær hæmangiomatose 
1.6 Persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte

Gruppe 2. Pulmonal hypertension ved venstresidig hjertesygdom

 

 

2.1 LV systolisk dysfunktion 
2.2 LV diastolisk dysfunktion 
2.3 Klapsygdom
2.4 Kongenit/erhvervet venstre hjerte indløbs/udløbs obstruktion og kongenitte
kardiomyopatier
2.5 Kongenit eller erhvervet pulmonal venestenose

Gruppe 3. Pulmonal hypertension ved lungesygdom og/eller hypoxæmi

 

3.1 KOL 
3.2 Interstitiel lungesygdom 
3.3 Lungesygdomme med blandet restriktivt og obstruktivt mønster 
3.4 Søvnapnø 
3.5 Alveolær hypoventilation 
3.6 Ophold i stor højde 
3.7 Udviklingsabnormiteter

Gruppe 4. Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) og andre pulmonalarterie obstruktioner

 

4.1 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)
4.2 Andre pulmonalarterie obstruktioner

Gruppe 5. PH med uklar og/eller multifaktoriel mekanisme

 

5.1 Hæmatologiske sygdomme (kronisk hæmolytisk anæmi, myeloproliferative tilstande, splenektomi) 
5.2 Systemsygdomme (sarkoidose, pulmonal histiocytose, lymfangioleiomyomatose) 
5.3 Metaboliske sygdomme (glykogen aflejrings sygdomme, Gaucher, thyreoidea sygdomme) 
5.4 Andre (tumor mikroangiopati, fibroserende mediastinitis, kronisk nyreinsufficiens/dialyse, segmental PH).

          

Tabel 13.2 Hæmodynamisk inddeling af PH

Definition

Hæmodynamik

Klinisk klasse

PH

PAPm ≥ 25 mmHg

Alle

Præ-kapillær PH

PAPm ≥ 25 mmHg
PAWP ≤ 15 mmHg
PVR > 3 WU

1, 3, 4, 5

Post-kapillær PH


Kombineret post-kapillær og
præ-kapillær PH

PAPm ≥ 25 mmHg
PAWP > 15 mmHg

og PVR > 3 WU

2, 5

13.2 Forekomst

  • I europæiske lande er incidensen af PAH 5-10/million og prævalensen 15-60/million.

  • IPAH forekommer hyppigere hos kvinder end mænd og diagnosticeres især i 30-40 års alderen. Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet for PAH er stigende og aktuelt 50-65 år.

  • Incidensen af kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) skønnes i DK at være 10-20/million/år.

13.3 Diagnostik og undersøgelser

Diagnosen PH stilles desværre ofte sent i sygdomsforløbet og bør overvejes hos alle patienter med relevante symptomer. Specielt skal man være opmærksom på patienter i øget risiko for udvikling af PAH (arvelig disposition, medfødte hjertesygdomme, bindevævssygdom (især sklerodermi), HIV eller portal hypertension) og mistænke CTEPH ved funktionsnedsættelse efter tidligere akut lungeemboli.

Påvisning af pulmonal hypertension
Symptomerne ved PH er uspecifikke, udløses i begyndelsen ved anstrengelse og omfatter

  • Dyspnø.

  • Træthed.

  • Nedsat fysisk funktionsevne.

Senere optræder

  • Angina (RV iskæmi).

  • Anstrengelsesrelaterede nærsynkoper/synkoper.

  • Tegn på højresidig hjerteinsufficiens (halsvenestase, hepatomegali, pleuravæske, ascites, UE ødemer).

Anamnesen bør indeholde oplysninger om mulige risikofaktorer som:

  • Familiær disposition.

  • Brug af slankemidler.

  • Bindevævssygdom.

  • Leversygdom.

  • HIV-infektion.

  • Kronisk lungesygdom.

  • Venstresidig hjertesygdom.

  • Tidligere episoder med venøs tromboembolisme.

Funktionsniveauet hos patienter med PAH angives som WHO-klasse I-IV (svarer til NYHA klassifikationen ved hjerteinsufficiens).

Objektiv undersøgelse

  • Hjertestetoskopi: accentueret 2. hjertelyd og uddrivningsmislyd over pulmonalen. Eventuelt systolisk insufficiensmislyd over tricuspidalen og diastolisk regurgitationsmislyd over pulmonalen.

  • Ved manifest højresidigt hjertesvigt ses halsvenestase, leverforstørrelse samt perifere ødemer. Der undersøges for bindevævssygdom, cyanose og trommestikfingre.

  • EKG: ofte højresidig akse og hypertrofi og eventuelt højresidigt grenblok.

  • Røntgen af thorax: hjerteektasi og forstørrede centrale pulmonalarterier ved fremskredne tilfælde af PH.

  • Funktionskapaciteten kvantiteres ved 6-min gangtest, der udføres med samtidig pulsoximetri.

Ekkokardiografi
Er vigtig som screening for PH. En tricuspidalklapreturgradient (TRG) > 40 mmHg angiver høj sandsynlighed for PH, men PH bør også overvejes ved lavere TRG hvis der samtidigt er andre ekkokardiografiske tegn på RV belastning:

  • Højre ventrikel:

    • Dilatation (RV er større end LV i apikalt 4-kammer billede).

    • Hypertrofi (vægtykkelse > 5 mm).

    • Nedsat systolisk funktion (TAPSE ≤ 1,8 cm).

    • Deviation af ventrikelseptum og atrieseptum mod venstre.

    • Pulmonal arterie:

      • Dilatation (> 25 mm).

      • Forkortet pulmonal arteriel accelerationstid (< 105 ms og/eller midtsystolisk ”notch”)

      • Pulmonalklapinsufficiens med forhøjet tidlig regurgitationshastighed (> 2.2 m/s)

    • Højre atrium:

      • Forstørrelse (> 18 cm2).

      • Dilatation af vena cava inferior og centrale pulmonalarterier.

      • Perikardium: Ved svær PH ses ofte en mindre perikardieeffusion (perikardievenerne drænerer til RV).

Bestemmelse af typen af pulmonal hypertension

  • Ved ekkokardiografien undersøges også for venstresidig hjertesygdom. Et dilateret venstre atrium kan udtrykke underliggende diastolisk LV dysfunktion/hypertensiv hjertesygdom som er en hyppig årsag til PH hos ældre. Der undersøges desuden for medfødt hjertefejl med shunt (eventuelt kan suppleres med kontrastekkokardiografi, TEE eller hjerte-CT). Sinus venosus-ASD, partielt abnormt indmundende lungevener og aortopulmonalt vindue kan let overses ved TTE.

  • Lungefunktionsundersøgelse og arterielle gastensioner udføres som screening for kronisk lungesygdom. Ved mistanke om interstitiel lungesygdom udføres high-resolution CT-scanning. PAH og CTEPH medfører restriktiv forstyrrelse i lungevolumina og nedsat diffusionskapacitet. Ved PAH ses let til højest moderat hypoxæmi (iltmætninger ofte > 90 %) og normalt eller nedsat PaCO2. Under anstrengelse er der tendens til desaturation.

  • Ventilations-perfusionsskintigrafi af lungerne viser ved CTEPH segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter, og en normal undersøgelse udelukker med stor sandsynlighed tromboembolisk årsag. CT-lungeangiografi er også af værdi ved CTEPH, men en tilsyneladende normal undersøgelse udelukker ikke med tilstrækkelig sikkerhed CTEPH.

  • Ved mistanke om APAH kan bestemmelse af antinukleære antistoffer og HIV-antistoffer være indiceret.

  • Ultralydsskanning af leveren udføres ved mistanke om portopulmonal hypertension.

Højresidig hjertekateterisation

Foretages med henblik på:

  • Definitivt at stille diagnosen PH og at bidrage til typebestemmelsen af PH.

  • At fastlægge sygdommens sværhedsgrad.

  • At teste pulmonalkredsløbets vasoreaktivitet.

PH inddeles i præ-kapillær, post-kapillær eller kombineret i henhold til Tabel 13.1. Ved visse former af præ-kapillær PH undersøges lungekredsløbets akutte vasoreaktivitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor inhaleret nitrogen oxid (NO). Patienter med CTEPH undersøges med selektiv pulmonalangiografi.

13.4 Prognose

  • Naturhistorien ved PH er karakteriseret ved gradvist tiltagende lungekarmodstand og RV-dysfunktion. Prognosen er tæt korreleret til graden af RV dysfunktion.

  • Ubehandlet er prognosen for IPAH alvorlig med overlevelse efter 1, 3 og 5 år omkring 70%, 50% og 35%.

  • Efter indførelse af moderne farmakologisk PAH behandling er overlevelsen markant forbedret.

For den enkelte patient med PAH indikerer følgende parametre en dårlig prognose:

  • Lav WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest < 300 m, VO2max (maksimal iltoptagelse) < 12 ml/kg/min.

  • TAPSE < 1,5 cm, perikardieeffusion ved ekkokardiografi.

  • RAP >15 mmHg, CI < 2.0 l/min/m2, fravær af signifikant vasoreaktivitet overfor inhaleret NO ved højresidig hjertekateterisation

  • Forhøjet BNP > 180 pg/ml, NT-proBNP > 1400 pg/ml.

Prognosen ved CTEPH er ligeså alvorlig som ved PAH. Kirurgisk pulmonal endarterektomi medfører en markant forbedring af prognosen.

13.5 Visitation

  • Ekkokardiografi, lungefunktionsundersøgelse, lungeventilations-perfusions-skintigrafi og undersøgelse for mulig bindevævssygdom, HIV-infektion eller portal hypertension kan foregå ved funktionsbærende enheder i kardiologi i samarbejde med de relevante specialer (reumatologi og lungemedicin).

  • Patienter med PH (tricuspidalklapreturgradient > 40 mmHg og/eller andre ekkokardiografiske tegn på PH) med symptomer som skønnes forårsaget af PH henvises til højtspecialiseret center for PH mhp. definitiv diagnostik, hvilket ofte vil inkludere højresidig hjertekateterisation.

  • Patienter med PH som er velforklaret ud fra lungesygdom eller venstresidig hjertesygdom kræver sædvanligvis ikke henvisning til PH-center, men det skal overvejes ved usikkerhed om årsagen (typen af PH) eller ved PH i en sværhedsgrad der ikke er forventet ud fra den underliggende sygdom.

  • Specifik medicinsk behandling for PAH initieres og kontrolleres i højtspecialiseret center for PH. Funktionsbærende enheder i kardiologi kan inddrages i kontrollen efter aftale med det højtspecialiserede center.

  • Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af specifik farmakologisk behandling vurderes med henblik på lungetransplantation (DLTX), som foretages på Rigshospitalet.

  • Patienter som mistænkes for CTEPH (segmentære og/eller lobære perfusionsdefekter ved skintigrafi) der er i WHO-funktionsklasse II-IV henvises til udredning med henblik på kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) eller ballon pulmonal angioplastik (BPA). Udredning foregår generelt på PH-centrene. Operation og BPA for CTEPH foregår på Aarhus Universitetshospital, Skejby.

  • Patienter som mistænkes for PAH på baggrund af kongenit hjertesygdom henvises til landsdelsafdeling i kardiologi med børnekardiologisk specialfunktion.

13.6 Generelle anbefalinger

  • Fysisk træning anbefales inden for symptomgrænserne. Fysiske træningsprogrammer/rehabilitering kan forbedre patienternes funktionsevne. Hård fysisk aktivitet med udvikling af svær åndenød, svimmelhed eller brystsmerter frarådes.

  • Som hovedregel kontraindicerer PH graviditet. Abort tilrådes ved opstået graviditet.

  • PH patienter i WHO-klasse II-III tåler normalt flyvning uden problemer. Ilt kan tilbydes ved henvendelse til flypersonalet. WHO-klasse IV patienter bør ledsages af læge under flyvning.

  • PH forøger risikoen ved generel anæstesi og kirurgi. Større indgreb bør udføres på PH-center med mulighed for hæmodynamisk monitorering samt administration af NO og prostanoider.

  • Vaccination imod influenza og pneumokokpneumoni anbefales.

13.7 Uspecifik farmakologisk behandling af PH

  • AK-behandling: Livslang behandling ved CTEPH. Marevan foretrækkes. Der er ringe erfaring med NOAK. AK behandling anvendes ved visse gruppe 1 PAH, men er uden stærk anbefaling. Der er ringe evidens for AK-behandling ved andre typer af PH

  • Diuretika: Anvendes ved manifest højresidig hjerteinsufficiens (perifere ødemer og/eller ascites). Sædvanligvis anvendes loop-diuretika i kombination med spironolakton.

  • llt-behandling: Betydende hypoxæmi forekommer ret sjældent ved PAH, men hyppigt ved PH ved kronisk lungesygdom. Bør behandles med kontinuerlig ilt (hjemme-ilt), såfremt iltmætningen er < 90%. Modvirker hypoxisk pulmonal vasokonstriktion.

13.8 Specifik farmakologisk behandling af PAH

Calciumantagonister

Calciumantagonister bør aldrig anvendes, med mindre der er påvist signifikant reversibilitet ved en pulmonal vasodilatationstest overfor NO ved højresidig hjertekateterisation. Er der positiv vasodilatationstest kan patienten behandles med dihydropyridin-calciumantagonist alene (højst 10% og ved en længere tidshorisont 5% af patienterne). Patienter med PAH og negativ vasoreaktivitetstest har risiko for hæmodynamisk kollaps ved behandling med calciumantagonister pga. negativ inotrop effekt og systemisk vasodilatation

Prostanoider

Prostanoider forøger cAMP intracellulært og medfører pulmonal vasorelaksation, hæmning af celleproliferation i pulmonalarterierne, inotrop stimulation af RV samt hæmning af trombocytaggregationen.

Epoprostenol (syntetisk prostacyclin) anvendes til behandling af PAH-patienter i WHO-funktionsklasse III-IV. Pga. kort halveringstid (0,5-3 min) er kontinuerlig infusion i et tunneleret centralt venekateter via bærbar infusionspumpe nødvendig. Ved svigt af infusionssystemet er der risiko for alvorlig rebound-PAH.
Øvrige bivirkninger omfatter kateterinfektion/sepsis, vasodilatation, hypotension, takykardi, flushing, hovedpine, kvalme, opkastning, kolik og kæbesmerter.

Iloprost har en længere halveringstid på 30 min. Kan anvendes som inhalation og kræver 6-9 inhalationer dagligt via et kompakt ultralydsdrevet inhalationsudstyr (4-5 min pr. inhalation). Færre bivirkninger fra systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Anvendes ofte i kombination med oral sildenafil, som forstærker virkningen. Kan også anvendes intravenøst via bærbar infusionspumpe.

Treprostinil er et prostanoid med længere halveringstid end både epoprostenol og iloprost. Kan anvendes som kontinuerlig subkutan eller intravenøs infusion. Lægemidlet fremkalder individuelt varierende grader af inflammation i huden, hvilket begrænser stoffets anvendelse til subkutan infusion. Treprostinil kan administreres intravenøst via en ekstern pumpe eller en lille implanterbar infusionspumpe (LenusPro), der indopereres under huden.

Selexipag er en ny oralt aktiv IP prostacyclin-receptor agonist, der reducerer sygdomsprogression og hospitalisering ved PAH. Det er også virksomt hos PAH patienter som i forvejen er i behandling med endothelinreceptor-antagonister og/eller PDE-5 hæmmere.

Endothelinreceptor-antagonister

Endothelin fremkalder vasokonstriktion og celleproliferation i pulmonalkredsløbet, begge dele modvirkes af endothelinreceptor-antagonister.

Bosentan er en kompetitiv blokker af endothelin ETA og ETB receptorer. Forbedrer symptomer, hæmodynamik og prognose for PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Reversibel leverpåvirkning (forhøjede transaminaser) optræder hos 10%. Behandlingen kræver regelmæssig monitorering af leverfunktionsparametrene. Øvrige bivirkninger omfatter flushing, vægtstigning, væskeretention, ødemer, fald i hæmoglobin, hæmning af hormonal antikonception, teratogenicitet og måske mandlig infertilitet.

Macitentan er en oral kombineret ETA og ETB blokker, der forbedrer symptomer og prognose ved PAH (WHO funktionsklasse II-IV). Mindre levertoxisk end bosentan og færre interaktioner.

Ambrisentan er en selektiv blokker af endothelin ETA receptorer. Administreres oralt. Kan anvendes til behandling af PAH patienter i WHO funktionsklasse II-IV. Ambrisentan har ingen levertoxicitet og færre interaktioner end bosentan.

Stimulatorer af sGC-NO-cGMP systemet

Sildenafil er en PDE-5-hæmmer, som potenserer virkningen af endogent NO i lungekredsløbet. NO fremkalder vasorelaksation og hæmning af celleproliferation i pulmonalarterierne. Forbedrer symptomer og hæmodynamik hos PAH patienter i WHO-klasse II-III. Administreres peroralt i doser fra 20-75 mg x 3 dagligt. Bivirkningerne omfatter hovedpine og synsforstyrrelser.

Tadalafil er en PDE-5-hæmmer med lang virkningsvarighed til anvendelse ved PAH WHO klasse II-III (administreres peroralt x1 dagligt).

Riociguat er en stimulator af opløseligt guanylat cyklase (sGC), der efterligner virkningen af NO og forøger cGMP i bl.a. pulmonalarteriernes glatte muskelceller. Det forbedrer symptomer og prognose ved PAH og CTEPH (WHO funktionsklasse II-IV). Administreres oralt.

Nitroglycerin, nitroprussid og nicorandil er kontraindicerede under sildenafil, tadalafil eller riociguat behandling. Riociguat og PDE-5 hæmmere må ikke kombineres pga risiko for hypotension.

Behandlingsmål og monitorering

Virkningen af den medicinske behandling rettet mod PAH kontrolleres hos den enkelte patient med WHO-funktionsklasse, 6-min gangtest, ekkokardiografi og hæmodynamik (højresidig hjertekateterisation). Det tilstræbes at patienter opnår WHO funktionsklasse I-II, en 6-min gangtest over 400 m og fravær af RV svigt.

Kombinationsbehandling

Flere undersøgelser har vist additive effekter ved kombination af specifikke farmaka for PAH med forskellige virkningsmekanismer (ET-blokker, PDE-5-hæmmer/sGC stimulator, prostanoid). Mange PAH patienter er i 2-stofs- og enkelte i 3-stofsbehandling.

Specifikke PAH farmaka ved PH gruppe 2, og 3

Der er ingen evidens for gavnlig virkning af specifikke PAH midler ved PH relateret til venstresidig hjertesygdom (PH gruppe 2) eller lungesygdomme (PH gruppe 3).

Behandling af CTEPH (PH gruppe 4)
Førstevalgsbehandlingen er kirurgisk pulmonalendarterektomi. CTEPH patienter der er inoperable eller som har betydende PH efter pulmonal endarterektomi kan ofte tilbydes Ballon Pulmonal Angioplastik (BPA). Riociguat er vist at forbedre symptomer og funktionsevne i denne patientgruppe

13.9 Non-farmakologisk behandling af PAH

  • Patienter med PAH, WHO klasse III-IV og svigt af maksimal farmakologisk behandling bør henvises til vurdering med henblik på lungetransplantation (DLTX).

13.10 Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension

  • Risikoen for udvikling af CTEPH efter akut lungeemboli er omkring 2-4% og kun 50-75% af patienter med CTEPH har haft verificerede tilfælde af venøs tromboembolisme.

  • Prognosen er alvorlig og patienter i WHO-klasse II-IV skal henvises til invasiv udredning og vurdering med henblik på operation (højresidig hjertekateterisation og selektiv pulmonalangiografi) eller ballon pulmonal angioplastik (BPA). Udredning foregår generelt på PH-centrene. Operation og BPA for CTEPH foregår på Aarhus Universitetshospital, Skejby

  • AK-behandling med Marevan. Ringe erfaring med NOAK. Såfremt der i anamnesen er akut lungeemboli, bør patienterne på henvisningstidspunktet være mindst 3 måneder efter den akutte episode og i kronisk peroral AK-behandling (trombematerialet skal være organiseret/fibroseret på operationstidspunktet.)

  • Kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) har oftest eklatant virkning på den pulmonale hæmodynamik, symptomer og overlevelse. For nogle patienter er pulmonal endarterektomi et kurativt indgreb. Den perioperative mortalitet er omkring 5%. PEA foretages på Aarhus Universitetshospital, Skejby.

  • Patienter med CTEPH som er inoperable eller har persisterende PH efter kirurgisk pulmonal endarterektomi kan tilbydes ballon pulmonal angioplastik (BPA) og/eller medicinsk behandling med riociguat.

 

 
Vi bruger cookies for at optimere funktionaliteten af denne hjemmeside, og indsamler statistik til forbedring af din brugeroplevelse. Ved at anvende hjemmesiden accepterer du denne brug af cookies i overenstemmelse med vores privatlivspolitik.
OK